ФЕНОМЕНАЛЬНЫЕ СПОСОБНОСТИ НАШИХ ГЕНОВ

Автор_ Н.А. СЕТКОВ

В настоящее время слова ген, генетика и ДНК стали настолько расхожими, что уже вошли в повседневное употребление, став символами научного прогресса и одновременно жупелами страшилок о ГМО (генетически модифицированных организмах) и получаемых из них продуктах. Однако мало кто из нас представляет себе, что же это такое гены, как они работают и как влияют на нашу жизнь и здоровье. Прошло уже сто два года, как английский учёный Уильям Бэтсон придумал название для новой науки – “генетика”, фундамент которой заложил великий естествоиспытатель и скромный человек – монах и учитель из чешского городка с древним славянским названием Брно (Броня), получивший при постриге странное имя Грегор, добавленное к родовому Иоганн Мендель (1822-1884). Мендель ещё в 60-х годах ΧΙΧ века, на основании результатов своих опытов над растительными гибридами предположил существование дискретных факторов, определяющих признаки у гороха, которые он называл “наследственными единицами”, или “задатками”. Теперь мы называем их генами (от греч. “genos” – род, происхождение). Это загадочное слово придумал датский ботаник Вильгельм Иогансен, который, однако, как и Бэтсон, сомневался в материальной сущности Менделевских носителей наследственности. С тех пор генетика открыла так много нового, что даже специалисты, работающие в её смежных областях, знают далеко не всё, что делается у соседей. Дни науки – это хороший повод рассказать о том, как устроены наши гены, что они “умеют” и какую роль играют в вечном круговороте жизни.


Сейчас мы хорошо знаем, что гены – это участки высокополимерных молекул ДНК, имеющих комплементарную двухцепочечную структуру, которые вместе со специальными ядерными белками образуют сложнейшие надмолекулярные комплексы – хроматин и хромосомы. Число, форма и размеры хромосом являются видовыми признаками и у человека в клетках тела их 46, или 23 пары. Основу каждой хромосомы составляет одна линейная молекула ДНК, накрученная изощрённейшим способом, как нитка на шпульку, на специальные белковые структуры – нуклеосомы (от лат. “nucleus” – ядро и “soma” – тело). Если из всех хромосом человека выделить ДНК и, составив молекулы конец в конец, вытянуть их в длину, то получится почти двухметровая ниточка (1,8 м), и эта ниточка упакована в ядре клетки, занимающем ничтожный объём 103 мкм. Для такой сверхкомпактной упаковки нужны сложнейшие способы скручивания (спирализации) молекул ДНК и ведущая роль в этом процессе принадлежит нуклеосомам. ДНК как биополимер состоит из 4-х типов мономеров, называемых нуклеотидами и различающихся входящими в их состав азотистыми основаниями (вспомните из школьного курса, А – аденин, Т – тимин, Ц – цитозин и Г – гуанин), которые образно называют “генетическими буквами”. Буквы в молекуле ДНК абсолютно равнозначны, значение и смысл имеет только их комбинация. Оказалось, что 4-х букв достаточно для того, чтобы закодировать любую из 20-ти основных аминокислот, входящих в состав белков, поскольку природа использует для этой цели так называемый триплетный код, в котором кодирующей единицей является структура, состоящая из трёх оснований, и называемая триплетом или кодоном. Комбинация 4-х оснований по три даёт 64 возможных сочетания (4×4×4=64), три из которых служат своего рода точками остановки синтеза белка на рибосомах и их называют “стоп кодонами”. Кроме того, один кодон, подобно прописной букве, обозначает точку старта в процессе трансляции. Последовательность кодонов в гене и определяет первичную структуру белка. Для того, чтобы начался синтез конкретного белка, клетка копирует соответствующий участок ДНК (ген), синтезируя на одной из нитей комплементарную молекулу мРНК (матричную РНК), в которой вместо тимина используется другое азотистое основание – урацил и которая затем поступает на рибосомы. Рибосомы “читают” информацию только триплетами, и если сдвинуть точку считывания на одну или две буквы в кодоне, то рибосомы “выдатут” совершенно иной белок, если конечно его синтез не оборвётся раньше появлением стоп кодона. Поскольку ДНК имеет двухцепочечную структуру, то обычно говорят о числе пар оснований, составляющих её молекулу. У человека общее число таких пар в ДНК достигает 3,2 миллиарда. Вся ДНК, содержащаяся во всех хромосомах ядра клетки, в настоящее время называется ядерным геномом.

Геном часто сравнивают с книгой, которая к тому же способна сама себя копировать и читать.

Если все нуклеотиды генома человека записать обычными буквами так, как они расположены в ДНК линейно, без пробелов и знаков препинания, то весь текст нашего генома займет объём примерно одной тысячи книг, в каждой из которых будет по одной тысяче страниц. И этот непрерывный генетический текст уже полностью прочитан (расшифрован), благодаря осуществлению самого грандиозного и дорогостоящего (3 млрд. долларов) за всю историю современной науки проекта под названием “Геном человека”, завершенного в черновом варианте ещё в 2001 г. Все последующие годы учёные проводили работу по осмыслению и анализу полученных текстов.

Кстати сказать, генетические тексты – это единственные тексты, которые существуют только в электронном виде, в противном случае было бы невозможно с ними работать.

Результаты этой работы удивили и озадачили учёных многими парадоксальными неожиданностями, поставив больше вопросов, чем дав ответов. Оказалось, что истинные гены, т.е. гены, которые несут информацию о постройке белков, занимают только 2 % генома человека и общее количество генов у человека не превышает 25-30-ти тысяч (число на первый взгляд поразительно малое). Более 20 % генома приходится на гены, которые кодируют различные РНК, а всё остальное – это море разливанное повторяющихся, часто очень монотонных, коротких или длинных последовательностей различных типов, и некоторые из них представлены в геноме в тысячах и даже миллионах копий. Присутствует в нашем геноме и большое количество копий дефектных генов, т.е. генов, потерявших какие-то участки, а также неполных копий различных вирусов. В этом безбрежном море повторов, которые часто называют “мусорной”, ”хламовой”, “’эгоистичной” и т.п. ДНК и “плавают” редкие островки “истинных генов”, определяющих, как мы думали раньше, сколько и каких белков может образовывать наш организм, в каких клетках и какие из них появляются, и даже время их появления и исчезновения в процессе индивидуального развития организма, называемого онтогенезом. Меня лично всегда удивляло, как одни и те же гены контролируют синтез белков, многочисленные функции клеток, их деление, старение и смерть, их взаимодействие друг с другом в процессе роста и развития органов и тканей, отвечают за появление заболеваний, процессы старения организма и, главное, обеспечивают биологические основы нашего сознания, интеллекта и памяти. Они же ответственны за адаптацию и эволюционный процесс, который привёл к нашему появлению. Наконец, они же делают нас такими удивительно разными. Не слишком ли много обязанностей у небольшого числа генов? И если мы уже очень хорошо знаем, как гены влияют на синтез белков, образующих наше тело и управляющих его функциями, то на другой вопрос, как гены определяют, какие и когда должны появиться клетки и как они строят органы, наука даёт только первые ответы. Данные, полученные в последнее время, позволяют предположить, что, скорее всего, в загадочном процессе развития организма участвует “хламовая” ДНК. У самых разных организмов от червей и мух до птиц, животных и человека открыты поразительно однообразные по структуре и функциям последовательности, включающие программы развития каждой исходной клетки зародыша, получившие название гомеозисных генов (от греч. “homoios” – одинаковый), и к ним относятся так называемые Hox-гены, объединённые в блоки (кластеры). Эти гены отличаются по зонам ответственности и масштабности своего действия. Так у человека обнаружено 4 кластера, в каждом из которых находится до 13 генов, а, например, у дрозофилы их только 8. Расположение генов в Hox-кластерах строго упорядочено. Первый ген необходим для развития головы, последний – хвоста. У человека этот ген репрессирован, но, всё же, встречаются редчайшие случаи рождения хвостатых людей. Внешне картина включения Hox-генов напоминает эстафету – каждый предыдущий ген включает последующий, расположенный в цепочке. Мутации в гомеозисных генах приводят к поразительным изменениям. Так, например, одна из мутаций у дрозофилы превращает усики (антенны) в дополнительную пару конечностей, расположенных на голове.

Гены высших организмов – эукариот устроены очень сложно, особенно это касается структуры и организации генов человека. В тексте гена есть последовательности, которые несут информацию о линейном расположении аминокислот в молекуле белка и их называют экзонами, или смысловыми последовательностями. Они прерываются, зачастую очень длинными участками, которые не кодируют белок и в дальнейшем удаляются, и их называют интронами (обнаружено, что в некоторых случаях интроны могут играть роль экзонов). Типичный ген человека состоит из 28000 оснований и включает в среднем 8 экзонов, содержащих около 1350 пар оснований, кодирующих белок, цепочка которого построена из 450 аминокислотных остатков. Остальные 26650 оснований обычно ничего не кодируют и удаляются в процессе созревания мРНК, скопированной с гена, которую называют первичным транскриптом. Это очень сложный, но уже изученный процесс. Представьте, что из длинной ниточки Вам надо вырезать 8 кусочков, а затем их правильно состыковать, чтобы получить новую ниточку, уже не содержащую ненужных отрезков. Если молекулу ДНК разрезать в водном растворе, то отдельные её кусочки тут же “разбегутся” и вряд ли удастся их собрать. В клетке состыковка экзонов в нужной последовательности называется сплайсингом (термин образован от старого английского морского понятия “splice” – сращивание концов канатов) и производится очень точно специальными клеточными “машинками” сплайсосомами. Такая “созревшая” РНК затем поступает на рибосомы – “фабрики белка”, которые и синтезируют белок, закодированный данным геном. Но так происходит далеко не всегда. Сплайсинг экзонов может быть проведён в совершенно иной последовательности, чем та, в которой они изначально расположены в гене. Это так называемый альтернативный сплайсинг. Он приводит к образованию совершенно иного белка. Установлено, что не менее 40 % генов человека подвергается альтернативному сплайсингу, а значит, один ген может кодировать несколько белков. У человека есть гены, содержащие сотни экзонов. Так, например, ген фибриллярного белка со смешным названием титин, обеспечивающего пассивную эластичность наших мышц, содержит 234 экзона. Представьте теперь сложность процесса созревания мРНК, скопированной с такого гена. Но и это ещё не всё. Подсчёты показывают, что не менее 35% генов человека могут считываться со сдвигом “рамки считывания”, что позволяет с одного гена “снять” иные (дополнительные) копии. Вообще в поведении РНК наблюдаются разные странности, называемые “перекодированием” (recoding). Считается, что “рекодинг” позволяет организму опробывать новые белковые формы, не изменяя кодирующий ген. Кроме того, мРНК может синтезироваться на противоположной цепи ДНК, комплементарной той, на которой находятся гены. Так появляются “резервные матрицы”. А ведь ещё совсем недавно молекулярная биология начиналась с постулата: “Один ген – один белок”. Получается, что сборка белков осуществляется по принципу конструктора “Lego” (что с латинского означает “собирать”), а гены – это вовсе не слова, а целые предложения, смысл которых может изменяться при чтении. Этим объясняется главный парадокс генома человека, как при 25-ти – 30-ти тысячах генов наш организм производит 250 тысяч различных белков. К тому же сами белки, сохраняя первичную последовательность аминокислот в пептиде, могут по-разному сворачиваться в пространстве, что резко изменяет их свойства. Большинство регуляторных белков, к тому же, способны образовывать мультиединичные комплексы, обладающие разнообразнейшими функциями, особенно это характерно для сигнальных молекул и транскрипционных факторов. Для этого на поверхности белков есть специальные “посадочные площадки” для связывания с нужными молекулами. В клетках есть белки, которые способны “перевозить”, а также “заякоривать” другие белки в нужном месте. Перечень удивительных свойств белков может быть продолжен. По-видимому, человеческий организм использует гены и их продукты куда более экономным и хитроумным способом, чем другие существа. Вообще Природа, придумав какой-то уникальный инструмент, умудряется с его помощью “откручивать, если не все, многие гайки” во Вселенной.
Гены не остаются неизменными, за исключением очень немногих, новшества в которых не совместимы с жизнью. Геном – это изменчивая и подвижная система.

Особенно это касается генома человека, который весьма склонен к мутациям, в отличие, например, от генома червей и моллюсков, не слишком изменившихся за миллионы лет.

Очень многие мутации ответственны за генетические заболевания, среди которых встречаются и наследственные (последних насчитывается не менее тысячи). Очень широко распространены в человеческой популяции одиночные замены оснований в ДНК. Это явление называется генетическим полиморфизмом (в буквальном смысле, множественностью форм). Каждый из нас отличается от другого человека заменой тех или иных нуклеотидов в тех или иных локусах (местах) ДНК. Обнаружены миллионы одиночных замен. Практически каждый ген человека отличается вариабельностью, из-за которой на Земле нет двух одинаковых людей, даже однояйцевые близнецы имеют каждый свои уникальные одиночные замены в соматических клетках. Есть области в нашем геноме, отличающиеся повышенной вариабельностью. К ним относятся, прежде всего, полигеннная система, кодирующая белки тканевой совместимости (все знают, что практически нельзя подобрать идеального донора тканей и органов), а также гены, кодирующие защитные молекулы – иммуноглобулины. Полиморфизм генов определяет характер течения и проявления заболеваний, чувствительность к патогенным агентам и лекарственным веществам – всё великое многообразие наших индивидуальных особенностей. Так случайная замена всего одной пары оснований в 1138 положении гена FGFR3 (“горячая точка” в гене рецептора фактора роста фибробластов) приводит к карликовости, вызванной ахондроплазией (недоразвитием хрящей). В телевизионных шоу и кино мы иногда видим таких людей-карликов. Другой вид карликовости – нанизм (от греч. “nanos” – маленький) присущ целой популяции африканских пигмеев, у которых наследственная мутация привела к сбою в функционировании фактора роста, называемого соматомедином. Через этот фактор действует гормон роста, которого в крови у пигмеев не меньше, чем у рослых людей. Есть мутации, которые закрепляются в популяции, потому что дают носителям одной копии необычного гена определённые преимущества, при этом убивая носителей двух мутантных генов в парных хромосомах (так называемых, гомозигот). Такой тип мутаций ассоциирован, например, с гемохроматозом – заболеванием, позволяющим носителю одной копии мутантного гена лучше усваивать из пищи железо.

Другой интересный пример выигрышной мутации – это выпадение (делеция) 32 пар оснований в гене хемокинового рецептора CCR5, приводящей к тому, что люди, гомозиготные по такому гену, устойчивы против вируса иммунодефицита. Эта сообщающая устойчивость к СПИДу мутация в европейских популяциях встречается у 2-15% населения (чаще всего у скандинавов). А вот у коренного населения Африки её нет.

Жизнь каждого из нас начиналась с первой клеточки организма – оплодотворённой яйцеклетки (зиготы), содержащей все 3,2 млрд. нуклеотидов. Организм взрослого человека массой 80 кг состоит примерно из 600 триллионов клеток. Следовательно, текст из 3,2 млрд. “букв” в процессе нашего роста и развития был переписан минимум сотни триллионов раз. Попробуйте теперь, в качестве эксперимента, переписать без единой ошибки, хотя бы раз тридцать, непрерывный текст, содержащий, допустим, всего 300 знаков. Не получится! Вот так и репликативный аппарат наших делящихся клеток иногда ошибается, к тому же ему могут мешать различные факторы внешней и внутренней среды – вещества мутагены и канцерогены, а также различные формы ионизирующего излучения. В норме наш организм постоянно избавляется (ремонтируется) от различных повреждений, приводящих к старению и многим возрастным заболеваниям, в частности, к раку. Выполняют эти функции сложнейшие системы репарации, отслеживающие все изменения в генетическом аппарате клеток. Если клетке не удаётся отремонтировать повреждение, то включается специальная генетическая программа её гибели, поскольку при размножении такой дефектной клетки возникает угроза всему организму. Этот защитный механизм называется апоптозом (запрограммированной клеточной гибелью) (греч. апоптоз – “падение вниз”). Рак – это результат не только нарушений в специальных генах, но, в конце концов, и сбоя в такой защитной программе. У человека, как и других эукариотов, имеется специальная система генов, получивших название сиртуиновых, которые являются регуляторами механизмов выживания. Продукты этих генов – белки-сиртуины повышают устойчивость организма к стрессирующим факторам, от голода до экстремальных температур, путём увеличения стабильности ДНК и сохранности клеток. Они могут удерживать гены в “молчащем состоянии”, что способствует сохранению целостности хромосом и приводит к увеличению продолжительности жизни организма.

Учёные уже знают, как можно увеличить активность этих генов. И одним из мощных активаторов сиртуинов является компонент красного вина – резвератрол.

Наиболее сильно волнующий вопрос касается отличий человека от ближайших “родственников” – шимпанзе, с которыми наши пращуры разошлись 6 млн. лет назад. Расшифровка генома шимпанзе, о которой было объявлено в сентябре 2005 г., показала, что в целом он отличается от генома человека всего на 4%, а белковые гены – и того меньше (на 1,2%). С неандертальцами, жившими ещё 38 тысяч лет назад, наше сходство ещё выше – 99,5% геномов идентичны. Интересно, что большинство наших генов совершенно не изменились со времени появления гоминид и, только немногие из них, в том числе, ассоциированные с раком, иммунной системой, половым поведением претерпели какие-то трансформации. Тогда возникает вопрос, какие генетические особенности делают человека человеком? Как из одного и того же материала природа умудряется сделать нечто совершенно разное? Сейчас становится ясно, что радикальные различия лежат не в генах, а в системе их регуляции. Где, когда и в какой последовательности включаются или выключаются гены – вот ключевые моменты наших отличий от приматов. Гены не работают по одиночке. Все они вовлечены в сложнейшие генные сети, где конечный результат зависит от того, как выстраиваются цепочки взаимодействий генов и их продуктов (цепочки белковых сетей). Человеческий организм составляют 200 типов клеток и для каждого типа характерен свой набор белков и свои паттерны (образцы и стили) активности генов. Образно эти активности можно представить в виде динамичной картины падающих капель редкого дождя на гладкую поверхность водоёма. В каждый следующий момент ситуация отличается от предыдущего момента. Учёные научились переносить в живые эмбрионы чужеродные молекулы ДНК и создавать так называемые трансгенные организмы.

Недавно было показано, что небольшая по размеру последовательность ДНК, выделенная из участков ДНК человека, традиционно считавшихся “хламовыми”, при переносе в эмбрион мыши запускает гены, отвечающие за развитие у мыши конечностей и особенно больших пальцев на них, отличающихся по форме от мышиных.

В то же время, аналог этого участка, выделенный из ДНК шимпанзе, на развитие у мыши конечностей не влиял. Оказалось, что человеческая последовательность этого регуляторного участка отличается от участка шимпанзе всего по 16 “буквам” (16 букв за 6 млн. лет). Эти результаты заставляют предположить, что ключевым звеном эволюционных изменений являются изменения не в генах, а в их регуляции. Источником изменений в регуляторных участках, по-видимому, и является “мусорная” ДНК, которая содержит огромное число подвижных генетических элементов, так называемых “прыгающих генов” или транспозонов, способных перемещаться по геному и привносить радикальные изменения в его структуру и регуляцию. Отсюда следует, что наш геном накопил не “мусор”, как нам первоначально показалось. Он просто строго следует малосимпатичному принципу гоголевского Плюшкина – никогда ничего не выбрасывать, даже заплесневелую корочку, авось пригодится. По-видимому, такая “расчётливость” – высший принцип существования нашего организма. И коль скоро учёные прочитали “Книгу жизни”, то теперь предстоит решить куда более сложную задачу – понять принципы функционирования генов.

Об авторе

Автор статьи доктор биологических наук Николай Александрович СЕТКОВ читает студентам СФУ лекции по курсам «Физиология человека и животных», «Биология развития и клеточный цикл», «Цитология», «Введение в геномику»... Это известный ученый, создавший в Красноярске научную школу в области клеточной биологии и культуры клеток. Им опубликованы десятки популярных и более 50 научных статей. Последняя работа, посвященная изучению механизмов химического гепатоканцерогенеза, вышла в журнале Toxicology, 2008. Николай Александрович – Учитель по призванию, а потому занимается не только со студентами, но и с ребятишками – преподает в лицее № 1 биологию. А кроме преподавания он философствует, что находит выражение в разных формах: столярном творчестве (изумительную мебель изготавливает доктор наук!) и малых литературных произведениях (стихах, рассказах). Регулярно в альманахе, который издает красноярский поэт Николай Еремин, появляются афоризмы и эссе Николая Сеткова – часто язвительные, всегда остроумные и порой пронзительные. Сегодня мы публикуем несколько его мыслей из книги «Подметинки», выпущенной автором в 2006 году.

Непрошенные мысли

>> Только гении поднимают с земли то, за что запинались, но прошли мимо многие и многие тысячи простых людей.
>> У глупости не бывает выходных, но праздники она устраивает грандиозные.
>> Оплодотворяй настоящее, чтобы оно забеременело будущим.
>> Всякая человеческая деятельность разрушительна для природы, а особенно разрушительна – вскормленная на дипломированном невежестве.
>> Часто в добрых отношениях больше отношений, чем добра.
>> Душа – всегда потемки, так зажгите в ней хотя бы свечку!
>> Улыбнись жизни, так она быстрее приметит тебя!
>> Жизнь не дает нам делать предварительные наброски. Каждый мазок мы кладем только один раз и навсегда. Поэтому редко у кого получаются шедевры, а чаще всего в итоге на полотне жизни – просто мазня.
>> Закон компенсации: если не хватает ума и такта, всегда достанет наглости и хамства.
>> Утро вечера мудренее для тех, кто и вечером не дурак.
>> Мы напичканы информацией, но не знаниями. Знание числа забитых голов сродни пресловутой пятой ноге у собаки.
>> Часто диплом и знания, как брак и счастье, без знака равенства.
>> Простые истины – отнюдь не те истины, которые принимаются к руководству всеми, но именно они и очеловечивают без дополнительных страданий.
>> Не надо производить впечатление, надо просто быть тем, кто впечатывается в чужой мир, чужие память и сердце.
>> Я гордый человек, но под любовью и я прогнусь!
>> Мы застряли в самих себе!
>> Людям, по-видимому, мало в жизни преград. Поэтому они строят еще и заборы.
>> Что лучше, черпать мудрость ведрами и проливать, или выпивать по ложечке, не потеряв ни капельки?
>> Почитал я мысли и изречения древних и понял, что ничего более свежего еще не встречал в жизни!
>> Для того и существуют понедельники, чтобы в жизни была возможность все начинать сначала.

Мудрость одинокого сердца

***
А природа неспроста
Назначает сроки нам.
Разрушительна тоска
Сердца одинокого…
***
«Сейчас другое время» - расхожий аргумент.
На Земле всегда другое время, только глупости, ошибки и человеческие страсти неизменно повторяются.
***
Для успешной учебы необходимо соблюдать только один важнейший принцип – стремление к максимально возможной осведомленности по любому предмету.
***
Не приложив любви, нельзя сделать и шага, а, сделав шаг без любви, можно потерять внутреннюю опору.
***
И большой ум нуждается в насмешливом к себе отношении.
***
Хорошее образование – это то образование, которое позволяет легко переучиваться без потери прежнего багажа.
***
Для успеха и карьеры кажущийся ум всегда предпочтительнее ума истинного, настоящего, поскольку последний всегда вызывает яростное отторжение и неприятие большинства.
***
Говорят, что ничто так не обогащает, как несчастья. Думаю, что если и обогащает, то только тех, кто их благополучно перенесет. Для прочих опыт несчастий бессмысленен, как бесмысленен для повешенного его печальный опыт.
***
Опыт бесценен только для тех, у кого впереди еще много времени.
***
«Любопытство, превращенное в компетентность». Как кем-то было красиво и удачно сказано, - вот достойная для ученого формула жизни.
***
Наука – это наиболее приемлемая и, по-видимому, единственно известная форма организации коллективного разума.
***
Всё высокоценное
Хотел я сохранить
В душе моей, нацеленной
На то, чтобы любить.
Но с годами ширится
Круг моих потерь.
И яснее видится
Бессмысленность затей.
***
Человеческая жизнь – это бесконечная череда приобретений и потерь. Искусство жизни – искусство их оптимизации.

Средняя оценка: 4.4 (проголосовало: 51)